磷脂酰膽堿到溶血磷脂酰膽堿途徑的激活與骨關(guān)節(jié)炎膝關(guān)節(jié)軟骨體積隨時間的減少相關(guān)

作者：施云威 北京積水潭醫(yī)院

據(jù)我們所知，這是首次使用綜合代謝方法來記錄膝OA進展與PC向lysoPC轉(zhuǎn)化途徑激活之間的關(guān)系的研究。在本研究中，我們在分析中使用代謝物比率，而不是單個代謝物濃度，因為它們不是由兩個獨立變量得出的，而是相互關(guān)聯(lián)的，代表體內(nèi)的代謝酶反應(yīng)。先前的研究也報告了代謝物比率作為良好的生物標記物，其預測能力超過了單一成分的預測能力，因為降低了噪音，增加了統(tǒng)計能力。已經(jīng)表明代謝物比值與表型有更強、更有意義的關(guān)聯(lián)。此外，我們使用MRI評估的軟骨體積損失百分比作為OA疾病進展的衡量標準，這是一種客觀、定量和連續(xù)的衡量方法，與疼痛或癥狀相反，疼痛或癥狀使用評分量表，并且依賴于患者。此外，疼痛結(jié)果并不反映病理過程，通常與關(guān)節(jié)組織結(jié)構(gòu)改變關(guān)系不大。
新的數(shù)據(jù)表明，溶酶體PC18:2與PC44:3的血清水平比值作為監(jiān)測膝OA疾病進展的新生物標記物具有很大潛力，因為它與有癥狀的膝OA患者外側(cè)隔室中隨時間推移的軟骨體積損失高度相關(guān)。值得注意的是，雖然我們可以將PC 44:3描述為一組甘油磷酸膽堿化合物，在其結(jié)構(gòu)中包含1個酯鍵脂肪酸和1個醚鍵脂肪醇，但脂肪醇和脂肪酸的結(jié)合鏈長度將為44個碳原子，由于我們使用的方法的限制，包括這兩個鏈的雙鍵總數(shù)將為，該化合物的實際結(jié)構(gòu)細節(jié)尚不清楚，在未來的研究中，將采用更高分辨率的方法進行進一步表征。
有趣的是，還建議將lysoPC 18:2與PC44:3的比值用于監(jiān)測另一種關(guān)節(jié)炎疾病類風濕性關(guān)節(jié)炎的抗炎治療。這可能表明該比值是檢測活動性軟骨損傷的一個標志，而不管是什么疾病引起損傷。然而，該研究的樣本量太小，無法得出確切的結(jié)論。與該比率相一致，荷蘭CHeCK隊列中使用相對較小樣本量的先前數(shù)據(jù)報告，血漿中溶酶體PC與PC的比率，即16和18個碳與PC、36和38個碳以及四個雙鍵的溶酶體PC15在早期和中度OA中的水平略高于對照。雖然與我們在當前研究中發(fā)現(xiàn)的碳數(shù)和雙鍵不同的溶酶體PC和PC的比率不同，但它代表了PC到溶酶體PC的相同轉(zhuǎn)化途徑。此外，我們小組證明血漿中的總?cè)苊阁wPC與PC比率不僅與膝OA風險相關(guān)，而且可以預測10年以上的全關(guān)節(jié)置換手術(shù)14。目前的研究不僅擴展了這些關(guān)于OA進展的發(fā)現(xiàn)，而且更具體地確定了44個碳和3個雙鍵的PC轉(zhuǎn)化為18個碳和2個雙鍵。
與側(cè)室軟骨體積損失相關(guān)的原因尚不清楚，但在其他血清生物標記物與軟骨體積損失相關(guān)以及使用MRI評估疾病修飾OA藥物時，該部位也受到青睞，并且可能反映出與較晚期OA軟骨損傷相關(guān)。事實上，眾所周知，在有癥狀的OA患者中，外側(cè)部的軟骨改變通常不如內(nèi)側(cè)部嚴重。此外，與我們的數(shù)據(jù)相關(guān)，先前發(fā)現(xiàn)COMP水平主要與側(cè)室軟骨丟失有關(guān)。有趣的是，我們在基線檢查和隨訪期間顯示了溶酶體PC18:2與PC44:3比率與COMP水平之間的強相關(guān)性。
通過使用非常保守的方法來控制多重比較，我們沒有發(fā)現(xiàn)代謝物比率與內(nèi)側(cè)隔軟骨體積損失之間存在任何關(guān)聯(lián)。然而，在這個隔間中，最高相關(guān)代謝物比率也表明PC代謝途徑的參與。由于這些比率都與碳數(shù)不同的PC有關(guān)，但與溶酶體PC無關(guān)，因此我們推測這與PC合成有關(guān)，而不是其分解代謝過程。然而，內(nèi)側(cè)隔室的研究結(jié)果需要在更大樣本中進行進一步調(diào)查。
眾所周知，PC向lysoPC的轉(zhuǎn)化主要由血液中的LCAT和組織中的PLA2催化。當前研究的另一個新發(fā)現(xiàn)是血液中LCAT活性的過度激活不是原因，而是OA組織中PLA2亞型PLA2G5的參與。因此，OA軟骨和滑膜都顯示出這種酶（PLA2G5）的顯著增加，軟骨中的含量更高。這與之前的一份報告一致，該報告表明，盡管OA關(guān)節(jié)軟骨和滑膜都含有大量PLA，但軟骨似乎是該因子的主要來源。此外，促炎細胞因子IL-6參與了該酶在OA軟骨中的過度表達，這一發(fā)現(xiàn)也與研究報告一致，即包括IL-6在內(nèi)的促炎細胞素刺激OA軟骨細胞中多種PLA2同工酶的表達，并且該細胞因子水平與膝OA進展和軟骨丟失風險相關(guān)。這些也與發(fā)現(xiàn)lysoPC 18:2與PC 44:3的比率與兩個眾所周知的軟骨降解生物標記物COMP和MMP1密切相關(guān)的結(jié)果相一致。