腸道菌群與代謝性疾病

作者：歐小虹 北京市海淀醫(yī)院

腸道菌群影響因素與代謝病關(guān)系：許多研究表明早期腸道菌群變化對(duì)于宿主代謝 有長期作用。出生后第一年的生活對(duì)個(gè)體腸道微生 物組成有關(guān)鍵影響。出生6個(gè)月嬰兒使用抗生素提 高了7歲時(shí)超重風(fēng)險(xiǎn)。另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，超重青少年對(duì)飲食和運(yùn)動(dòng)減肥計(jì)劃的反應(yīng)依賴于治療前初始微生物群。類似的，小鼠斷奶前使用抗生素導(dǎo)致肥胖和成年后代謝性疾病。
飲食影響腸道菌群。動(dòng)物和人類研究均表明24 h內(nèi)急性飲食改變引起腸道菌群明顯變化。無菌小鼠對(duì)飲食誘導(dǎo)肥胖的抵抗依賴于飲食中宏量營養(yǎng)素結(jié)構(gòu)，進(jìn)食無蔗糖的高脂飲食可以導(dǎo)致其肥 胖發(fā)生。飲食脂肪來源也很重要，常規(guī)小鼠喂養(yǎng)含豬油高脂飲食導(dǎo)致肥胖，如果轉(zhuǎn)為富含多不飽和脂肪酸的魚油則不出現(xiàn)肥胖。Turnbaugh研究團(tuán)隊(duì)還證明不管何種基因型小鼠，給予高脂肪高糖飲 食均影響了菌群結(jié)構(gòu)，這表明飲食對(duì)腸道菌群的影響甚至可以凌駕于宿主遺傳學(xué)之上。近來報(bào)道表明肥胖者和瘦者對(duì)食物能量應(yīng)答存在差異。這些發(fā)現(xiàn)可以幫助理解腸道菌群和飲食之間的相互作用，說明一方面代謝紊亂腸道菌群發(fā)生改變，影響了食物能量吸收，另一方面飲食也改變了腸道菌群可能導(dǎo)致代謝病發(fā)生。減重手術(shù)引起了微生物群顯著改變。17名肥胖T2DM接受了非外科十二指腸空腸造口吻合術(shù)，體質(zhì)量和糖化血紅蛋白均改善，同時(shí)伴有小腸糞菌數(shù)量的改變。代謝手術(shù)減少了產(chǎn)生丁酸細(xì)菌的豐度，提高蛋白質(zhì)細(xì)菌豐度，表明了旁路手術(shù)后一些有益的代謝效應(yīng)可能通過改變腸道菌群介導(dǎo)。
抗生素的使用對(duì)腸道微生物的普遍影響也越來越受關(guān)注。廣譜抗生素可以顯著降低糖尿病小鼠的空腹血糖水平以及腸道菌群多樣性。萬古霉素治療降低了代謝綜合征患者產(chǎn)丁酸細(xì)菌的豐度，降低了胰島素敏感性。一些藥物可能通過影響腸道菌群發(fā)揮作用，反過來腸道菌群也可能影響患者對(duì)于藥物的反應(yīng)。健康人或 T2DM者服用二甲雙胍前后的腸道菌群變化的顯著特征一致。具備擬桿菌型的患者服用阿卡波糖后胰島素抵抗顯著改善，但是普氏菌型的患者則未見明顯效果。擬桿菌型的降糖外獲益也要比普氏型的患者明顯。一些中藥對(duì)腸道菌群的影響也越來越得到關(guān)注。鹽酸小檗堿治療降低了T2DM患者厚壁菌，提高了乳酸桿菌和擬桿菌。 目前，不同腸道共生菌特征對(duì)藥物療效的不同反應(yīng)機(jī)制尚未明確，將是靶向腸道的代謝病治療亟待解決的新問題，同時(shí)也給代謝病的精準(zhǔn)治療帶來 新的方向。24 h晝夜生物節(jié)律幾乎參與所有生命形式的代謝穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)，如喂養(yǎng)與禁食，活動(dòng)與睡眠等，并協(xié)調(diào)多個(gè)組織的生理反應(yīng)，以最大限度地提高代謝適 應(yīng)?，F(xiàn)代人類行為與我們祖先所適應(yīng)的晝夜自然規(guī) 律越來越脫節(jié)，比如時(shí)差和倒夜班工作，均提高代謝紊亂的發(fā)生。腸道菌群幫助腸道和外周器官建立合適水平的生物鐘基因表達(dá)?？股刂委?、HFD 改變了生物鐘基因表達(dá)?？股刂委煹男∈蟊憩F(xiàn)出代謝異常，包括體質(zhì)量增加、肥胖增加和血糖升高，這些與觀察到的生物鐘改變相對(duì)應(yīng)。
總之，飲食、宿主基因、代謝狀態(tài)等都是腸道菌群結(jié)構(gòu)的驅(qū)動(dòng)因素，這些因素之間的相互作用可能 是個(gè)體腸道微生態(tài)學(xué)的主要決定因素。
針對(duì)腸道菌群治療代謝性疾病：在代謝性疾病中應(yīng)用益生菌和益生元調(diào)節(jié)腸道菌群和改善宿主代謝已經(jīng)被廣泛研究。某些細(xì)菌種類，如雙歧桿菌已經(jīng)證明能改善葡萄糖穩(wěn)態(tài)，減少體質(zhì)量增加和脂肪量，恢復(fù)葡萄糖介導(dǎo)的高脂飲食小鼠胰島素分泌。羅伊乳桿菌促進(jìn)肥胖伴糖耐量異?；颊咭雀哐撬蒯尫盘岣咭葝u素分泌。Goodrich等證實(shí)克里斯滕森菌科家族成員，可能有益生菌作用，預(yù)防肥胖。FMT是重塑腸道微生態(tài) 系統(tǒng)的有效途徑。盡管手術(shù)操作需要不斷改進(jìn)，所涉及的機(jī)制也需要進(jìn)一步的探索，F(xiàn)MT在代謝性疾病仍然具有較廣的治療前景。
益生元是通過選擇性刺激細(xì)菌生長和激活一種或有限數(shù)量的結(jié)腸細(xì)菌影響宿主的有益食物成分。益生元由低聚糖或者短鏈多糖組成，通常存在普通食品，如蔬菜和全麥谷物，也可添加在酸奶中。包括果糖－低聚糖，菊粉(長鏈果糖－低聚糖) ，半乳糖－低聚糖等，由腸道微生物轉(zhuǎn)化為SCFAs并同時(shí)選擇性刺激結(jié)腸細(xì)菌增殖。益生元刺激雙歧桿菌生長可以提高葡萄糖耐量，改善胰島素分泌，降低肝臟、腎臟和血脂水平，緩解炎癥狀態(tài)。聯(lián)合聚葡萄糖和乳酸雙歧桿菌B420 治療降低了高脂喂養(yǎng)小鼠紫單胞菌豐度。這種膳食補(bǔ)充 劑能抑制小腸輔助T細(xì)胞17( Th17)細(xì)胞浸潤，預(yù)防代謝炎癥與2型糖尿病。然而，也有許多研究表明益生元干預(yù)僅僅輕度改善甚至沒有改變代謝紊亂。益生元可以改善健康人胰島素敏感性，但是在一項(xiàng)女性肥胖治療中沒有明顯效果，這可能是由于與小鼠相比人類益生元使用劑量相對(duì)較低，也說 明益生元對(duì)機(jī)體代謝改善效應(yīng)存在個(gè)體差異，需要采取個(gè)體化治療方案。 益生元和益生菌在代謝性疾病和相關(guān)病理中的作用需要進(jìn)一步的探索。尤其是關(guān)于益生菌和益生 元治療合適劑量和適用人群研究十分有價(jià)值，可以幫助我們理解針對(duì)腸道菌群干預(yù)應(yīng)答的差異，以及基因、環(huán)境、腸道菌群等因素對(duì)治療的影響。